La construcción comenzó en 1386 a instancias del arzobispo Antonio da Saluzzo y de Gian Galeazzo Visconti, señor de la ciudad en aquella época. Se construyó en la zona que antes ocupaba la iglesia de Santa Maria Maggiore. Su elaboración fue muy lenta y abarcó nada menos que seis siglos, sin dejar de ser fiel a los principios originales del arte gótico.
En 1418, el altar mayor fue consagrado por el Papa Martín V. Los trabajos de construcción continuaron bajo la dirección de varios arquitectos, entre ellos Leonardo da Vinci, y en 1572 San Carlos volvió a consagrar la catedral.
Hasta el día de hoy, el Duomo di Milano ha tenido que someterse a numerosas restauraciones; la primera en 1935 y la segunda, mucho más compleja, tras los ataques aéreos de 1943. Durante la última restauración, se renovó el suelo y se sustituyeron las estatuas y los elementos decorativos más dañados por la guerra. Finalmente, el 8 de diciembre de 1966, se inauguró el nuevo patio de la iglesia y se colocó la última puerta de bronce en la entrada de la fachada. Construido íntegramente en mármol, está adornado con nada menos que 3.400 estatuas, lo que lo convierte en un símbolo único del arte "gótico flamígero". Su imponente estructura lo convierte en uno de los mayores edificios religiosos de Europa.
Actualmente consta de cinco naves, tiene 158 metros de largo, 93 de ancho y alcanza una altura máxima de 108 metros. A diferencia de las catedrales nórdicas, la estructura portante de la catedral de Milán está formada principalmente por los pilares y los muros perimetrales. Los contrafuertes refuerzan los muros perimetrales pero no permiten la apertura de grandes ventanas, por lo que la construcción tiene una forma cerrada. Además, las agujas y los pináculos no tienen una función portante, sino sólo decorativa, y fueron añadidos a lo largo de los siglos. En el punto más alto, en el año 1774, se colocó la famosa Madonnina, una estatua de cobre dorado de 4 metros de altura que se ha convertido en uno de los símbolos de la tradición milanesa, para proteger a los ciudadanos. Desde sus terrazas se puede admirar el panorama de abajo. La reliquia más preciada de la catedral de Milán es el Sagrado Clavo, el clavo de la Vera Cruz, que, según la tradición, fue encontrado por Santa Elena y utilizado por su hijo, el emperador Constantino, como bocado de su caballo. El Santo Clavo está suspendido sobre el altar mayor, y se hace visible desde toda la catedral mediante una luz roja. Cada 3 de mayo, el arzobispo retira el clavo mediante un curioso ascensor llamado "nivola" y lo muestra a los fieles. El sótano de la Catedral de Milán se puede visitar a través de una escalera en la fachada interior. Se desciende cuatro metros para llegar al piso del siglo IV. Aquí se pueden ver los restos del baptisterio de San Giovanni alle Fonti (378-397), donde San Ambrosio bautizó a San Agustín en la noche de Pascua del año 387. La fuente octogonal aún puede verse: es la más antigua documentada.
