A colocación da primeira pedra, bendicida polo Papa Nicolás IV e rebaixada na zona da antiga igrexa catedralicia de S. María e do capitulario de S. Costanzo, remóntase a 1290. O proxecto inicial, elaborado polo primeiro arquitecto. da Catedral, aínda descoñecido, contemplaba unha planta basilical de tres naves con seis capelas laterais semicirculares a cada lado, cruceiro con bóveda de crucería non saínte e ábsida semicilíndrica.Unha vez construídas as naves e o cruceiro, cando os muros alcanzaron a cota da cuberta, produciuse un momento crítico para a obra, resolto coa chamada a Orvieto de Lorenzo Maitani. Xustificada oficialmente pola presunta inestabilidade dos muros do cruceiro, en realidade a intervención do arquitecto seenés transcendeu o ámbito puramente técnico e expresou un profundo cambio de gusto e programa artístico, que radicaba no contexto máis amplo da historia política e social da a cidade.Ao alterar a unidade harmónica e a continuidade da arquitectura primitiva da Catedral, Maitani construíu as inútiles e "antiestéticas" estruturas de apoio: contrafortes, espuelas, contrafortes e, despois de ter concentrado a súa atención na decoración da parte baixa da fachada. modificou a parte superior deseñando a solución tricúspide.o trazado orixinal da catedral foi modificado aínda máis pola substitución da ábsida semicircular pola actual tribuna cadrada (1328-1335); entre 1335 e 1338 o cruceiro foi abovedado e posteriormente, nos espazos creados entre os contrafortes e as murallas, a Capela do cabo (1350-1356), a nova Sancristía (1350-1365) e a Nuova ou S. Brizio (1408-1444). ).Despois de Maitani, que morreu en 1330, numerosos mestres de obras asumiron a dirección das obras:o seu fillo Vitale, Niccolò Nuti (1331-5), Meo Nuti (1337-9), de novo Niccolò (1345-7), Andrea Pisano (1347-8), Nino Pisano (1349), quizais Matteo di Ugolino da Bologna (1352). -6), Andrea di Cecco da Siena (1356-9), Andrea di Cione coñecido como l'Orcagna (1359-80), que deseñou o rosetón, e outros arquitectos seneses, entre eles Antonio Federighi (1451-6), quen introduciu as formas renacentistas coa inserción dos doce nichos da fachada.En 1422-5 construíuse a escaleira exterior con mármore branco e vermello; uns trinta anos despois rematouse o corpo do edificio co remate da cuberta da tribuna e das capelas.Os logros do século XVI:no século XVI. un afán de renovación, rompendo a conformidade co proxecto do século XIV, determinou unha profunda transformación da Catedral nunha igrexa contrarreformada, segundo os ditados do Concilio de Trento e o gusto manierista. A contrafachada e as naves foron decoradas con estucos, frescos, retablos, elementos todos eles previstos, xunto coas estatuas de mármore dispostas por toda a igrexa, por un programa estilístico e iconográfico unitario elaborado e executado, entre outros, por: Rafael de Montelupo, Federico e Taddeo Zuccari, Girolamo Muziano, Simone Mosca e de Orvieto Ippolito Scalza e Cesare Nebbia.Tamén na década de 1500 renovouse o chan e rematouse a fachada, que dous séculos despois foi privada dos mosaicos máis antigos, substituídos por copias.
