La construction a commencé en 1386 à la demande de l'archevêque Antonio da Saluzzo et de Gian Galeazzo Visconti, seigneur de la ville à l'époque. Elle a été construite dans l'espace précédemment occupé par l'église de Santa Maria Maggiore. Son élaboration a été très lente et s'est étalée sur pas moins de six siècles, tout en restant fidèle aux principes originels de l'art gothique.
En 1418, le maître-autel a été consacré par le pape Martin V. Les travaux de construction se poursuivent sous la direction de différents architectes, dont Léonard de Vinci, et en 1572, Saint Charles reconsacre la cathédrale.
À ce jour, le Duomo di Milano a dû subir de nombreuses restaurations, la première en 1935 et la seconde, beaucoup plus complexe, après les raids aériens de 1943. Lors de la dernière restauration, le sol a été renouvelé, et les statues et éléments décoratifs les plus endommagés par la guerre ont été remplacés. Enfin, le 8 décembre 1966, le nouveau cimetière est inauguré et la dernière porte en bronze est placée à l'entrée de la façade. Entièrement construit en marbre, il est orné de pas moins de 3400 statues, ce qui en fait un symbole unique de l'art "gothique flamboyant". Sa structure imposante en fait l'un des plus grands édifices religieux d'Europe.
Aujourd'hui, il se compose de cinq nefs, mesure 158 mètres de long, 93 mètres de large et atteint une hauteur maximale de 108 mètres. Contrairement aux cathédrales nordiques, la structure porteuse de la cathédrale de Milan se compose principalement des piliers et des murs d'enceinte. Les contreforts renforcent les murs du périmètre mais ne permettent pas l'ouverture de grandes fenêtres, la construction a donc une forme fermée. De même, les flèches et les pinacles n'ont pas de fonction porteuse, mais seulement une fonction décorative, et ont été ajoutés au fil des siècles. Au point le plus haut, en 1774, la célèbre Madonnina, une statue en cuivre doré de 4 mètres de haut, devenue l'un des symboles de la tradition milanaise, a été placée pour protéger les citoyens. Depuis ses terrasses, il est possible d'admirer le panorama en contrebas. La relique la plus précieuse de la cathédrale de Milan est le clou sacré, le clou de la vraie croix, qui, selon la tradition, a été trouvé par Sainte Hélène et utilisé par son fils, l'empereur Constantin, comme mors de son cheval. Le clou sacré est suspendu au-dessus du maître-autel, et est rendu visible de toute la cathédrale par une lumière rouge. Chaque 3 mai, l'archevêque retire le clou au moyen d'un curieux ascenseur appelé "nivola" et le montre aux fidèles. Le sous-sol de la cathédrale de Milan peut être visité par un escalier dans la façade intérieure. On descend de quatre mètres pour atteindre le sol du 4ème siècle. Vous pouvez y voir les vestiges du baptistère de San Giovanni alle Fonti (378-397), où saint Ambroise a baptisé saint Augustin la nuit de Pâques en 387. Les fonts baptismaux octogonaux sont encore visibles : il s'agit des plus anciens documents jamais répertoriés.
