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La cathédrale, également majestueuse, est dédiée à Saint Eusèbe, premier évêque du Piémont et saint patron de la ville. L'actuelle église cathédrale de Saint-Eusèbe de Vercelli a été reconstruite en 1570 à la demande du cardinal Guido Ferrero sur la basilique paléochrétienne préexistante. La découverte du corps du saint, qui est toujours conservé dans la cathédrale, remonte à 1581. La structure actuelle remonte au XVIe siècle pour l'abside, au XVIIIe siècle pour les nefs et le transept, tandis que la coupole date du XIXe siècle. Les travaux de restauration ont commencé au milieu du 20e siècle et ont culminé avec les grandes rénovations commencées en 2009 sous la direction de l'archevêque Enrico Masseroni et achevées en 2012. De l'extérieur, l'édifice frappe par sa grandeur : la façade du XVIIIe siècle (œuvre de Benedetto Alfieri) est surmontée de gigantesques statues des douze Apôtres et du Rédempteur avec leurs attributions respectives (XIXe siècle). L'église présente un plan en croix latine avec trois nefs - une nef centrale principale et deux nefs latérales mineures - divisées en cinq travées, couvertes par des voûtes en forme de dôme et soutenues par des piliers massifs surmontés de colonnes en faux marbre. Dans l'abside, on trouve une grande coupole et un beau chœur en bois ; plus remarquable encore est le monumental crucifix roman (Xe siècle) en bois recouvert d'une feuille d'argent en relief sur la face avant. La cathédrale compte un nombre considérable de chapelles et d'autels secondaires, dont la chapelle du bienheureux Amedeo IX de Savoie et la chapelle de la Madone dite "dello schiaffo" (de la claque). Le seul élément qui subsiste de l'ancienne cathédrale est l'imposant clocher roman construit au XIIe siècle : il est de plan carré, avec une base faite d'anciennes pierres de taille et de dalles de pierre ; il est divisé horizontalement en quatre parties par des rangées d'arcs entrelacés et verticalement en trois zones par des demi-colonnes. La partie la plus récente du clocher est caractérisée par un grand beffroi entouré de trois arcs en plein cintre de chaque côté. Enfin, il est historiquement important de rappeler la figure du nonce apostolique Monseigneur Bonomi, évêque de Vercelli, qui, en tant qu'intermédiaire du duc Emanuele Filiberto de Savoie, remit au cardinal Federico Borromeo, à l'occasion de son premier pèlerinage à Turin, la copie la plus ancienne et la plus prestigieuse du Suaire.
