Den byggdes 1175 på den plats där den kyrka från 800-talet, som förstördes av Fredrik Barbarossa, hade stått fram till tjugo år tidigare.Den invigdes av påven Innocentius III 1198 och arbetet fortsatte fram till mitten av 1200-talet. Medan torget framför katedralen förverkligades först under det följande århundradet och inför en rad rivningar av gamla byggnader.Fasaden är uppdelad i tre delar, den nedre kännetecknas av en portik, som uppfördes på 1400-talet, liksom klocktornscellen som sticker ut på vänster sida. Den centrala delen kännetecknas av ett centralt rosenfönster och fyra andra på sidorna, medan vi i den övre delen hittar tre stora valv, där det centrala innehåller en mosaik som föreställer Frälsaren mellan Jungfru Maria och Johannes, ovanför den finns tre andra rosenfönster.Domkyrkans interiör är rik på konstverk, bland annat Filippo Lippis freskocykel, Cappella Eroli med fresker av Pinturicchio, samt brevet som undertecknats av Franciskus av Assisi och tavlan som Fredsfrid Barbarossa gav som fredssymbol till staden Spoleto. Från katedralens prästgård är det dessutom möjligt att komma in i den antika kryptan San Primiano, som är det enda kvarvarande rummet i de gamla katedralbyggnaderna. Inuti finns fresker som illustrerar berättelserna om Sankt Benedictus och Sankt Scholastica.
