Klosteret San Domenico Maggiore, der sammen med kirken udgør et kompleks af storslåede proportioner, er resultatet af århundreders lagdeling, der begyndte i 1227, da pave Gregor IX sendte en lille gruppe dominikanere til Napoli, som bosatte sig i det gamle kloster San Michele Arcangelo i Morfisa. Thomas Aquinas opholdt sig i klostret mellem 1272 og 1274 og underviste i teologi i det Studium, som Karl I af Anjou havde oprettet der. I 1289 begyndte man at renovere klosteret. Organisationen, der i løbet af århundrederne gradvist udvidede sig til en insula næsten fire gange så stor som den gamle bys gitternet, som af besøgende med tiden sammenlignes med en veritabel by i byen, nåede sit højdepunkt efter de arbejder, der blev fremmet fra 1669 og fremefter af prior Tommaso Ruffo af hertugerne af Bagnara.Prior Ruffo, der brugte en stor del af sin personlige formue på arbejdet, ønskede at beskytte visse rum, der var forbundet med kompleksets århundredgamle historie, såsom den hellige Thomascelle. Thomas' sovesal, novitiatet og mesternes sovesal, der er placeret omkring et åbent område, der er udpeget som en have. Ved siden af Thomas-sovestuen lå refectoriet, kapitelsalen og biblioteket på første sal. Arkitekterne Bonaventura Presti, Francesco Antonio Picchiatti og Luigi Nauclerio skiftedes til at stå for dette monumentale projekt. I dag er klosteret opdelt i flere områder: en del bruges af dominikanerne, et område på klosterniveau er indtaget af Virtus-gymnasiet, et andet er indtaget på tre niveauer af Casanova-skoleinstituttet, og endelig er den vigtigste del, som indtil 1990'erne rummede klasseværelserne for den tidligere retsbygning, genstand for den igangværende restaurering.Restaureringen af disse store rum, som rummede både sikkerhedsceller og retslokaler, og hvor der derfor blev skabt mezzaninrum, falske lofter og uhensigtsmæssige bygningselementer, havde til formål at genskabe de oprindelige arkitektoniske og rumlige karakteristika og at genskabe forbindelserne mellem rummene og deres typologiske karakteristika. En væsentlig del af indgrebet vedrørte den dekorative "hud" i disse monumentale rum med restaurering af de bevarede billedcyklusser, stuk fra slutningen af det 17. århundrede og Thomas-cellen, der er fuldstændig dekoreret i 1720'erne, samt talrige møbler, herunder den liturgiske maskine til karantænerne, en kompleks organisme, der kan udgøre et af de mest attraktive punkter i den fremtidige museale indretning af disse rum. Projektet, der omfattede et stort område på ca. 7 000 kvadratmeter, herunder 4 000 kvadratmeter af den tidligere retsbygning, der er fuldstændig restaureret og ombygget, og 3 000 kvadratmeter af A Casanova-instituttets fløj, der udelukkende er blevet konsolideret, involverede en stor arbejdsgruppe fra Superintendentatet for den arkitektoniske arv i Napoli og provinsen, med bidrag fra kvalificerede eksterne rådgivere, over en lang periode, der blev afbrudt af to på hinanden følgende arbejdspakker, der startede i 2000.Det første projekt, der blev påbegyndt i 2000 og afsluttet i 2002, var en del af Polis-Musea-programmet, der blev støttet af samme superintendentat med henblik på at forbedre de historiske neapolitanske bygninger med samfinansiering fra Det Europæiske Fællesskab under EFRU-midlerne i projektet "Global Grant Ancient Centre of Napoli". Det andet parti, der blev påbegyndt i maj 2006 og afsluttet i juli 2011, blev finansieret i henhold til lov nr. 400, art. 1 "Interventioner vedrørende kulturarven" af 20.12.2000 i henhold til rammeprogramaftalen mellem ministeriet for kulturarv og aktiviteter og regionen Campania.Klosteret blev genåbnet for offentligheden i maj 2012 takket være et fælles engagement fra lokale og centrale institutioner.