La cathédrale des Saints Pierre et Donato, datant du XIIIe siècle, vaut la peine d'être visitée pour la beauté préservée à l'intérieur : parmi les nefs élancées, on remarque les vitraux colorés du XVIe siècle de Guillaume de Marcillat, la belle fresque de Marie-Madeleine de Piero Della Francesca et la Madone del Conforto : A propos de cette dernière, on raconte qu'en 1796 elle fut noircie, mais suite aux supplications de trois croyants pour sauver la ville du tremblement de terre en cours, la Vierge revint à briller et les tremblements de terre cessèrent. La cathédrale, aujourd'hui la cathédrale d'Arezzo, est le principal lieu de culte de la ville et a été construite sur une ancienne église paléochrétienne. La visite du pape Grégoire X en décembre 1275, de retour du concile de Lyon, a été déterminante pour la naissance de la cathédrale. Le pape, gravement malade, meurt à Arezzo le 10 janvier, laissant la somme de trente florins d'or pour la construction de la nouvelle cathédrale. Les travaux, commencés en 1278 par l'évêque Guglielmino degli Ubertini, ne furent achevés qu'en 1511. La façade extérieure, qui était restée nue pendant des siècles, a été remodelée telle que nous la voyons aujourd'hui entre 1900 et 1914. L'intérieur comporte une nef et deux nefs, avec cinq travées marquées par des piliers en faisceau, et une abside polygonale. À l'intérieur de la magnifique cathédrale se trouvent de nombreuses œuvres de grands artistes liés à la ville d'Arezzo. Parmi celles-ci figure la fresque de Marie-Madeleine par Piero della Francesca, peinte vers 1460 dans la nef gauche. Le complexe du maître-autel est monumental et est documenté depuis 1362. Le chœur en bois a été conçu en 1554 par Giorgio Vasari. L'illustre architecte d'Arezzo a également conçu la base de l'orgue situé dans le couloir gauche. Aujourd'hui, il encadre la Vierge à l'Enfant, une précieuse sculpture en bois datant du milieu du XIIIe siècle. D'importantes modifications ont été apportées au plan original de la cathédrale vers 1810, dans l'intention de créer un "itinéraire interne" capable d'exprimer la continuité de l'histoire de l'église d'Arezzo, culminant dans la chapelle de la Madonna del Conforto, dont l'image sacrée, selon la tradition, est liée à un miracle survenu au XVIIIe siècle. À l'intérieur de la chapelle, après avoir été pris dans d'autres églises de la ville, se trouvent les grands retables d'Andrea Della Robbia. Le Duomo est un lieu très important pour les habitants de la ville. En effet, lors de la Giostra del Saracino, le quartier qui a gagné le concours défile avec la Lancia d'oro dans les rues de la ville jusqu'à atteindre, comme dernière étape, la grande cathédrale du Duomo : là, les membres du quartier invoquent un chant de remerciement à la Madonna del Conforto ou à San Donato avant de retourner au siège de leur quartier.