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La iglesia de San Domenico es uno de los edificios sagrados más famosos de Arezzo por la presencia en su interior del Crucifijo de madera pintado por Cimabue, considerado una de las obras maestras de la pintura del siglo XIII, que data de finales de los años sesenta. En enero de 1276, en el lugar donde aún estaba en construcción, la iglesia de San Domenico acogió lo que para la Iglesia de Roma fue el primer cónclave de la historia. En abril de 1960 el Papa Juan XXIII la elevó a la dignidad de basílica menor. La iglesia, de estilo románico, fue iniciada en 1275 y terminada en el siglo XIV. Las contribuciones financieras de las familias Ubertini y Tarlati contribuyeron a su construcción. La fachada asimétrica, en mampostería, también incluye un frontón con dos campanas. El interior, con su techo de cerchas, tiene una sola nave, que está iluminada por 12 ventanas de una sola lanceta (6 a cada lado) cuya distancia recíproca disminuye a medida que se acerca al ábside, dando así una mayor sensación de profundidad a la sala. La decoración pictórica del interior del siglo XIV aún está bien documentada. La obra madura de Spinello Aretino (1395-1400) es el fresco con los santos Felipe y Santiago Menor y las historias de sus vidas y la de Santa Catalina, en la pared interior de la fachada. Por el hijo de Spinello, Parri es la Crucifixión entre santos, a la derecha del muro interior de la fachada: a la derecha de la Crucifixión están la Virgen y San Nicolás y a la izquierda San Juan y Domingo. La capilla de los Dragomanni, una familia cuyo escudo de armas representaba un dragón, tiene una estructura gótica con un altar de piedra negra esculpido por Giovanni di Francesco da Firenze (1368) y un fresco que representa al adolescente Jesús conversando con los doctores del Templo, del artista sienés Luca di Tommè. En un nicho, una terracota esmaltada de Giovanni y Girolamo della Robbia, realizada entre 1515 y 1520, representa a San Pedro de Verona. En la capilla de la izquierda el tríptico de Giovanni d'Agnolo, en el altar, representa: en el centro el Arcángel Miguel, a su derecha (a la izquierda para el espectador) Santo Domingo, y a su izquierda San Pablo. En la capilla de la derecha, donde se guarda la Eucaristía, hay una piedra de la Virgen con el Niño, obra anónima de Arezzo, que formó parte de la serie de esculturas que desde 1339 decoraron las diez puertas de las murallas de la ciudad, y que se trajo aquí para salvarla del deterioro causado por la exposición a los elementos. El pintor renacentista Niccolò Soggi, mencionado por Vasari en su "Le vite de' più eccellenti pittori, scultori e architettori", fue enterrado en la iglesia.
