Na rozhraní dvoch údolí, Val D'Orcia a Val di Chiana, sa nachádza Montepulciano. Toto nádherné stredoveké mesto, postavené pozdĺž úzkeho vrcholu vápencového kopca, vyzerá ako prirodzené pokračovanie reliéfu, na ktorom je postavené.Námestie Piazza Grande je srdcom Montepulciana a dejiskom hlavných mestských podujatí vrátane Il Bravio delle Botti, ktoré sa koná každý rok v auguste, a mnohých ďalších. Prechádzka ulicami Montepulciana je najlepším spôsobom, ako spoznať mesto a jeho zaujímavosti a zároveň obdivovať neuveriteľný výhľad na okolitú krajinu, ktorá je celá pokrytá rozprávkovými vinicami, z ktorých sa vyrába slávne víno Nobile.Montepulciano sa v poslednom čase stalo obľúbenou turistickou destináciou, ktorá zaznamenala výrazný nárast návštevníkov po natáčaní slávneho filmu Nový mesiac, pokračovania upírskej ságy Twilight.Hrebeň bol pravdepodobne obývaný aj v etruských/rímskych časoch, vzhľadom na nálezy nájdené (a viditeľné) pozdĺž ulice Via San Donato vo výške obrazu San Francesco.Rozvoju Montepulciana priala jeho poloha na hrebeni údolia, ktoré spája Chiusi / Chianciano s Arezzom / Cortónou.Podľa tradície založil Montepulciano kráľ Porsenna ... ale možno je to len legenda.Traduje sa tiež, že Montepulciano evanjelizoval v 4. storočí svätý Donát, biskup z Arezza.Prvá oficiálna zmienka o Montepulciane je v zápise z roku 715, v ktorom sa spomína ako "mons Politianus".V stredoveku bolo Montepulciano slobodnou obcou.V 12. a 13. storočí sa spomínajú početné vojny so susednou Sienskou republikou.V roku 1511 prešlo Montepulciano definitívne pod Florenciu.Pádom Sieny v roku 1555 stratilo Montepulciano veľkú časť svojho strategického významu a začalo sa obdobie architektonickej renesancie Montepulciana.