El primer acto de la historia de este edificio fue la compra, a principios del siglo XVI, por parte de Don Ferrante Orsini, duque de Gravina, de dos terrenos pertenecientes a las monjas del cercano monasterio de Santa Chiara. En los años siguientes se inició la construcción del palacio, que debía albergar a la familia Orsini y representar su prestigio, y que es quizás el mayor ejemplo de la arquitectura renacentista napolitana. El elemento más llamativo es, sin duda, la fachada, caracterizada en la planta baja por una alta sillería con cuatro pequeñas ventanas a cada lado, y en la planta principal por pilastras corintias que se alternan con ventanas de mármol blanco, coronadas por hornacinas con guirnaldas de frutas y flores y bustos de retratos. \El patio interior está rodeado de pórticos con arcos sostenidos por pilastras de piperno, embellecidos con elementos ornamentales. En 1799, el palacio fue requisado a la familia Orsini, luego cayó en manos de los franceses durante la revolución; en 1837, fue finalmente expropiado por los acreedores de la familia. En 1848, fue devastado por un incendio, y al año siguiente -tras su adquisición en interés público por decreto real- se inició la reconstrucción y se realizaron algunos cambios, como la introducción del sillar en las fachadas laterales. Posteriormente, se convirtió en la sede de varias administraciones públicas. Desde 1936, el Palacio Gravina es la sede de la Facultad de Arquitectura de la Universidad Federico II.