Segundo a lenda, o mítico fundador da cidade foi Hércules, que chegou a Sezze depois de derrotar os Lestrigonians, uma população supostamente estabelecida no Lácio inferior, e juntou forças com uma virgem local, dando à luz Fausto, um herói menor registado na poesia apócrifa do ciclo épico. O escudo de armas da cidade retrata o leão Nemean, cuja pele Hércules usava, segurando uma cornucópia cheia de frutos, com a inscrição latina SETIA PLENA BONIS GERIT ALBI SIGNA LEONIS ('Sezze cheio de mercadorias traz a insígnia do leão branco').
Era provavelmente uma cidade latina e mais tarde ficou sob o domínio directo de Roma, que aí estabeleceu uma colónia em 382 AC, como parte da defesa do território contra os Volscianos. Em 340 AC, participou na revolta latina que terminou com a Batalha de Trifano. Durante a guerra civil entre Marius e Silla, foi conquistada por Silla em 82 AC. Foi mais tarde um centro agrícola e o local de várias vilas, mencionado pelos poetas Marcial e Juvenal pelo seu vinho.
Durante o início da Idade Média sobreviveu graças à sua posição fortificada e em 956 foi organizada como uma comuna livre. A partir de cerca de 1046, vale a pena mencionar o trabalho do monge beneditino Lidano d'Antena (1026-1118), que construiu o mosteiro de S. Cecília e providenciou a recuperação do território circundante: após a sua morte foi canonizado e eleito patrono da cidade e da diocese. Os papas Gregório VII (1073), Pascal II (1116) e Lúcio III (1182) residiram brevemente em Sezze durante este período. Encontrava-se frequentemente em conflito com os municípios vizinhos (Carpineto, Bassiano, Priverno e Sermoneta). Em 1381 passou para o poder da família Caetani, que foi expulsa por uma revolta doze anos mais tarde.
Em 1656, a população foi gravemente afectada pela peste e pelas rusgas dos espanhóis e austríacos. Em 1690, foi fundada aqui a "Academia Científica Literária dos Abbozzati". Durante a ocupação napoleónica, com início em 1798, a população expulsou a guarnição francesa.
