Volgens de legende was de mythische stichter van de stad Hercules, die in Sezze aankwam na het verslaan van de Lestrigoniërs, een volk dat zich in het lager gelegen Latium zou hebben gevestigd, en zich verenigde met een plaatselijke maagd, waardoor Faustus ontstond, een kleine held die in de apocriefe poëzie van de epische cyclus wordt beschreven. Het wapen van de stad beeldt de leeuw van Nemean af, wiens huid Hercules droeg, die een cornucopia vol vruchten vasthoudt, met het Latijnse opschrift SETIA PLENA BONIS GERIT ALBI SIGNA LEONIS ("Sezze vol goederen draagt het insigne van de witte leeuw").
Waarschijnlijk een Latijnse stad, die later onder de directe heerschappij van Rome kwam, dat er in 382 v.C. een kolonie vestigde als onderdeel van de verdediging van het grondgebied tegen de Volscians. In 340 voor Christus nam het deel aan de Latijnse opstand die eindigde met de Slag bij Trifano. Tijdens de burgeroorlog tussen Marius en Silla, werd het veroverd door Silla in 82 voor Christus. Het was later een agrarisch centrum en de plaats van verschillende villa's, genoemd door de dichters Martial en Juvenal om zijn wijn.
Tijdens de vroege middeleeuwen overleefde het dankzij zijn versterkte ligging en in 956 werd het georganiseerd als een vrije gemeente. Vanaf ongeveer 1046 is het werk van de benedictijner monnik Lidano d'Antena (1026-1118), die het klooster van S. Cecilia bouwde en zorgde voor de ontginning van het omliggende gebied, het vermelden waard: na zijn dood werd hij heilig verklaard en gekozen tot beschermheer van de stad en het bisdom. De pausen Gregorius VII (1073), Paschal II (1116) en Lucius III (1182) verbleven in deze periode korte tijd in Sezze. Het kwam vaak in conflict met naburige gemeenten (Carpineto, Bassiano, Priverno en Sermoneta). In 1381 kwam het in handen van de familie Caetani, die twaalf jaar later door een opstand werd verdreven.
In 1656 werd de bevolking zwaar getroffen door de pest en invallen van de Spanjaarden en Oostenrijkers. In 1690 werd hier de "Literaire Wetenschappelijke Academie van de Abbozzati" opgericht. Tijdens de Napoleontische bezetting, vanaf 1798, verdreef de bevolking het Franse garnizoen.