Enligt legenden var stadens mytiska grundare Herkules, som anlände till Sezze efter att ha besegrat lestrigonierna, en befolkning som ska ha bosatt sig i Latium, och som tillsammans med en lokal jungfru födde Faustus, en mindre hjälte som finns med i den apokryfiska poesin i den episka cykeln. Stadens vapensköld föreställer det Nemeiska lejonet, vars skinn Herkules bar, som håller ett hornhuvud fullt av frukt, med den latinska inskriptionen SETIA PLENA BONIS GERIT ALBI SIGNA LEONIS ("Sezze full av varor bär det vita lejonets insignier").
Staden var troligen en latinsk stad, men kom senare under direkt styre av Rom, som upprättade en koloni där 382 f.Kr. som en del av försvaret av territoriet mot Volscianerna. År 340 f.Kr. deltog det i den latinska revolten som slutade med slaget vid Trifano. Under inbördeskriget mellan Marius och Silla erövrades staden av Silla 82 f.Kr. Senare blev det ett jordbrukscentrum och platsen för flera villor, och poeterna Martial och Juvenal nämnde det för sitt vin.
Under den tidiga medeltiden överlevde staden tack vare sin befästa position och år 956 organiserades den som en fri kommun. Från omkring 1046 och framåt är det värt att nämna det arbete som utfördes av benediktinermunken Lidano d'Antena (1026-1118), som byggde S. Cecilia-klostret och såg till att återställa det omgivande området: efter sin död blev han helgonförklarad och valdes till stadens och stiftets beskyddare. Påvarna Gregorius VII (1073), Paschal II (1116) och Lucius III (1182) bodde kortvarigt i Sezze under denna period. Den hamnade ofta i konflikt med grannkommunerna (Carpineto, Bassiano, Priverno och Sermoneta). År 1381 övergick det i Caetani-familjens ägo, som fördrevs i ett uppror tolv år senare.
År 1656 drabbades befolkningen hårt av pesten och spanska och österrikiska räder. År 1690 grundades den litterära vetenskapliga akademin för abbozzati här. Under Napoleons ockupation, som inleddes 1798, fördrev befolkningen den franska garnisonen.