Podľa legendy bol mýtickým zakladateľom mesta Herkules, ktorý prišiel do Sezze po porážke Lestrigónov, obyvateľov údajne usadených v dolnom Laziu, a spojil sa s miestnou pannou, z ktorej sa narodil Faust, menší hrdina zaznamenaný v apokryfnej poézii epického cyklu. Mestský erb zobrazuje nemejského leva, ktorého kožu nosil Herkules, držiaceho roh hojnosti plný ovocia, s latinským nápisom SETIA PLENA BONIS GERIT ALBI SIGNA LEONIS ("Sezze plná tovaru nesie insígnie bieleho leva").
Pravdepodobne latinské mesto sa neskôr dostalo pod priamu nadvládu Ríma, ktorý tu v roku 382 pred n. l. založil kolóniu v rámci obrany územia pred Volskami. V roku 340 pred Kr. sa zúčastnilo na latinskom povstaní, ktoré sa skončilo bitkou pri Trifane. Počas občianskej vojny medzi Mariom a Silou ho v roku 82 pred Kr. dobyla Silla. Neskôr bolo poľnohospodárskym strediskom a miestom niekoľkých víl, ktoré spomínajú básnici Martial a Juvenal pre svoje víno.
V ranom stredoveku prežilo vďaka svojej opevnenej polohe a v roku 956 bolo organizované ako slobodná obec. Približne od roku 1046 stojí za zmienku pôsobenie benediktínskeho mnícha Lidana d'Antena (1026-1118), ktorý vybudoval kláštor S. Cecilia a postaral sa o rekultiváciu okolitého územia: po svojej smrti bol kanonizovaný a zvolený za patróna mesta a diecézy. V tomto období v Sezze krátko sídlili pápeži Gregor VII (1073), Paschal II (1116) a Lucius III (1182). Často sa dostávala do konfliktu so susednými obcami (Carpineto, Bassiano, Priverno a Sermoneta). V roku 1381 prešiel do moci rodu Caetani, ktorý bol o dvanásť rokov neskôr vyhnaný povstaním.
V roku 1656 obyvateľstvo vážne postihla morová epidémia a nájazdy Španielov a Rakúšanov. V roku 1690 tu bola založená Literárna vedecká akadémia Abbozzati. Počas napoleonskej okupácie od roku 1798 obyvatelia vyhnali francúzsku posádku.
