Según la leyenda, el mítico fundador de la ciudad fue Hércules, que llegó a Sezze tras derrotar a los lestrigones, una población supuestamente asentada en el bajo Lacio, y se alió con una virgen local, dando lugar a Fausto, un héroe menor recogido en la poesía apócrifa del ciclo épico. El escudo de la ciudad representa al león de Nemea, cuya piel llevaba Hércules, sosteniendo una cornucopia llena de frutos, con la inscripción en latín SETIA PLENA BONIS GERIT ALBI SIGNA LEONIS ("Sezze llena de bienes lleva la insignia del león blanco").
Probablemente una ciudad latina, más tarde quedó bajo el dominio directo de Roma, que estableció allí una colonia en el año 382 a.C., como parte de la defensa del territorio contra los volscos. En el año 340 a.C., participó en la revuelta latina que terminó con la batalla de Trifano. Durante la guerra civil entre Marius y Silla, fue conquistada por Silla en el 82 a.C. Más tarde fue un centro agrícola y el sitio de varias villas, mencionado por los poetas Marcial y Juvenal por su vino.
Durante la Alta Edad Media sobrevivió gracias a su posición fortificada y en el año 956 se organizó como municipio libre. A partir de 1046, aproximadamente, cabe destacar la labor del monje benedictino Lidano d'Antena (1026-1118), que construyó el monasterio de S. Cecilia y se ocupó de la recuperación del territorio circundante: tras su muerte fue canonizado y elegido patrón de la ciudad y la diócesis. Los papas Gregorio VII (1073), Pascual II (1116) y Lucio III (1182) residieron brevemente en Sezze durante este periodo. A menudo se encuentra en conflicto con los municipios vecinos (Carpineto, Bassiano, Priverno y Sermoneta). En 1381 pasó al poder de la familia Caetani, que fue expulsada por una revuelta doce años después.
En 1656, la población se vio gravemente afectada por la peste y las incursiones de españoles y austriacos. En 1690 se fundó aquí la "Academia Científica Literaria de los Abbozzati". Durante la ocupación napoleónica, a partir de 1798, la población expulsó a la guarnición francesa.