L'origine du nom de la ville est attribuée par certains au mot étrusque "spur", qui signifie ville. Mais la plupart l'attribuent au grec "spao lithos", pierre fendue. En fait, la colline de S. Elias ressemble à une partie du Monteluco, divisée.
Des traces montrent que Spoleto a été habitée dès la préhistoire, au moins depuis le VIIe siècle avant J.-C., par les Ombriens. Des tombes datant de l'âge du fer ont également été découvertes.
Les murs cyclopéens, datant des 5e-4e siècles avant J.-C., suggèrent une ville fortifiée, érigée dans une position stratégique où se termine la vallée de l'Ombrie.
Spoletium est devenue une colonie romaine en 241 avant J.-C. et est restée fidèle à Rome au fil du temps. Pendant les guerres puniques, elle a défendu la capitale en repoussant Hannibal après sa victoire au lac Trasimène (217 av. J.-C.).
Après la chute de l'Empire romain d'Occident (476 après J.-C.), Spoletium a entamé la période la plus faste de son histoire, qui a duré 600 ans.
Au début des années 500, la ville est restaurée et les marais de la vallée à son pied sont asséchés.
En 545, elle a été conquise par Totila, roi des Ostrogoths, mais neuf ans plus tard, elle a été reprise et restaurée par Narses, qui a également restauré une partie des murs.
En 571, avec le premier duc, Faroaldo, Spoleto devient la capitale du duché lombard de Spoleto, formant la Langobardie mineure avec le duché de Bénévent. Sur n'importe quelle carte du début et de la fin du Moyen Âge, le nom de Spoleto apparaît, bien que les frontières du duché, au cours de cette longue période, aient changé, se soient étendues et rétractées. À la chute des Lombards (774), le duché passe aux mains des Francs. Lorsque l'Empire carolingien est démembré, les ducs de Spoleto, Guido III et son fils Lambert, deviennent rois d'Italie et empereurs du Saint Empire romain germanique.
En 1155, Spolète, "la ville aux cent tours", est attaquée par Frédéric Barberousse, qui renonce à la mise à sac au prix d'une rançon. Les Spoletini l'ont payé en se rendant en délégation sur l'actuelle Piazza d'Armi, site du camp ennemi. Mais, selon la légende, la pièce était fausse, de sorte que Barberousse a attaqué et détruit la ville. Par la suite, les délégations sont parvenues à un accord et Barberousse, en signe de paix, a offert à la ville l'icône de la Madone, qui est toujours conservée dans la cathédrale.
Spoleto a été le théâtre de luttes entre Guelfes et Gibelins, comme beaucoup d'autres villes importantes de la fin du Moyen Âge. Le pape Innocent III le déclara annexé à l'État de l'Église en 1198, de sorte que cette année est conventionnellement considérée comme l'année de la fin du duché.
Lorsque la captivité d'Avignon (1309 / 1377) a brisé l'État, le pape Innocent VI a envoyé en Italie le cardinal Egidio Albornoz, qui a compris l'importance stratégique du site. Ainsi, depuis Forli, où il combattait les Ordelaffi, il ordonna par lettre, en 1362, la construction du château le plus imposant de la chaîne des forteresses albornoziennes. L'architecte Matteo di Giovannello da Gubbio, connu sous le nom de Gattapone, l'a achevé en cinq ans seulement.
Pendant la Renaissance, Spoleto a alterné des périodes de vigueur et des périodes de régression. Elle était néanmoins un siège important de l'État pontifical : pas moins de deux papes, Urbain VIII et Pie IX, avaient été archevêques de Spoleto. Pendant l'occupation française, Spoleto était la capitale du département du Clitunno, puis du département du Trasimène. À partir de la Restauration (1814), elle fut le siège d'une délégation papale.
Le 17 septembre 1860, trois jours avant la percée de Porta Pia, le général piémontais Filippo Brignone entre dans Spoleto, conquérant la ville pour le tout nouveau Royaume d'Italie. Le nouvel État italien privilégie toutefois Pérouse comme capitale de la province qui comprend également le territoire de Spoleto.
