Började i början av 13-talet som en ersättning för en tidigare romansk kyrka, fortsatte byggandet under resten av seklet i den lokala Scheldt gotiska stilen (uppkallad efter den närliggande floden). Typiskt för denna stil är användningen av blågrå sten från Tournai-området, det enda stora tornet ovanför korsningen och de smala tornen vid byggnadens hörn.
Byggd i det gamla handelscentret i Gent bredvid den livliga Korenmarkt (Vetemarknaden) var St.Nicholas kyrka populär bland guilderna vars medlemmar utförde sin verksamhet i närheten. Gillen hade sina egna kapell som lades till sidorna av kyrkan i den 14: e och 15-talen.
Det centrala tornet, som delvis finansierades av staden, fungerade som en observationspost och bar stadsklockorna tills det närliggande klockstapeln i Gent byggdes. Dessa två torn, tillsammans med Saint Bavo-katedralen, definierar fortfarande den berömda medeltida horisonten i stadens centrum. En av skatterna i kyrkan är dess orgel, producerad av den berömda franska orgelbyggaren Aristide Cavaill 8-Coll.
Byggnaden försämrades gradvis genom århundradena, i en grad som hotade dess stabilitet. Sprickor överlades med gips, fönster murades upp för att förstärka väggarna, och på 18th century byggdes små hus och butiker upp mot de förfallna fasaderna. Intresset för kyrkan som ett historiskt monument uppstod omkring 1840, och i början av 20-talet uppstod stora restaureringsplaner. Husen bredvid kyrkan revs och mycket renoveringsarbete har utförts sedan dess.
