Die Kirche S. Rosa wurde 1850 auf Initiative des damaligen Bischofs der Stadt an der Stelle eines bereits existierenden Tempels der Klarissen-Nonnen wieder aufgebaut. An der Stelle des heutigen Gebäudes befanden sich eine kleine Kirche und ein Kloster, das ursprünglich nach der heiligen Maria benannt war und von den Armen Schwestern der heiligen Damianitin von Assisi regiert wurde (Name des ersten weiblichen Mönchsordens, auch Damianitin genannt, die nach der Heiligsprechung der heiligen Klara in der Kathedrale von Anagni die Klarissen genannt wurde). In dem antiken Komplex, von dem es seit 1235 Nachrichten gibt, verlegte Papst Alexander IV. (1254-1261) 1258 den Leichnam von S. Rosa (der bereits in der Nähe der nahe gelegenen Kirche S. Maria in Poggio lag, auch bekannt als die Kirche der Crocetta), und gegen Mitte des folgenden Jahrhunderts wurde die neue Weihe an den Heiligen zum Schutzpatron von Viterbo. Der primitive Tempel, der 1350 zum ersten Mal zerstört wurde, wurde Mitte des fünfzehnten Jahrhunderts von Benozzo Gozzoli bewundernswert mit Fresken bemalt, die Episoden aus dem Leben von S. Rosa darstellen. Nach dem radikalen Umbau und der Erweiterung der Kirche um die Mitte des siebzehnten Jahrhunderts gingen die Meisterwerke verloren: Neun Aquarellkopien werden heute im Stadtmuseum aufbewahrt; zwei von Gozzoli selbst angefertigte Vorzeichnungen für die Klarissenkirche befinden sich, obwohl nie als Fresken übertragen, stattdessen im Britischen Museum in London und im Kupferstichkabinett in Dresden. Jahrhunderts inspirierte sich an den Formen der Kirche S. Maria delle Fortezze aus dem sechzehnten Jahrhundert (die heute fast zerstört ist), und zwar in einer Kombination aus Spätrenaissance und Neoklassizismus, die jedoch die antike Spiritualität des Ortes nicht wiederbeleben konnte. Zu dem vollständig aus Peperino gefertigten Bauwerk aus dem Jahr 1913 hat der Architekt A. Foschini fügte die neue Kuppel hinzu, die größer als die vorherige war, mit einer suggestiven Majolikaverkleidung (später durch Bleiplatten verdeckt).
Der Legende nach bettelte die heilige Rose leidenschaftlich darum, in den Klarissenorden aufgenommen zu werden, ohne jemals Erfolg zu haben, weil man sie für eine Rebellin hielt. Einige Jahre nach ihrem Tod versuchte Papst Alexander IV., nachdem er sie mehrmals im Traum gehabt hatte, ihr Andenken zu verherrlichen, indem er ihren Leichnam in die Nähe des ihr so lieben Ortes brachte. Auf diese Episode spielt die Feier des "Transports" des so genannten "S. Rosa-Autos" an, die jedes Jahr in Viterbo stattfindet: ein riesiges Gebäude aus Pappmaché in Form eines Glockenturms wird durch die Straßen der Stadt transportiert, von der Kirche S. Sisto bis zum Heiligtum S. Rosa, zu dem, der Tradition nach, die "Träger" die Treppe hinauflaufen. Neben der Kirche von Viterbo befindet sich bekanntlich das Haus, in dem S. Rosa 1233 geboren wurde und in dem er 1252 starb, und das 1661 auf Geheiß der Nonnen an das Heil