Το ιερό είναι αφιερωμένο στη φιγούρα της Santa Margherita, προστάτιδας της Cortona και της Φραγκισκανικής τριτοβάθμιας, και την επακόλουθη πολιτιστική και πνευματική δραστηριότητα των παρατηρητών Φραγκισκανών. Κατά το θάνατο του Αγίου (22 Φεβρουαρίου 1297) αποφασίστηκε να χτιστεί μια εκκλησία προς τιμήν της, δίπλα στην αρχαία εκκλησία του San Basilio που η ίδια η Margherita είχε αποκαταστήσει αφού την επέλεξε ως τόπο μετάνοιας και προσευχής. Το 1304 το ιερό κτίριο χτίστηκε ήδη, αλλά συνέχισε να διακοσμείται με σημαντικές τοιχογραφίες καθ ' όλη τη διάρκεια του δέκατου τέταρτου αιώνα. Μόνο μερικά κομμάτια αυτού του τοιχογραφικού κύκλου έχουν έρθει σε μας στο Επισκοπικό Μουσείο, αλλά τα στοιχεία του διατηρούνται σε έναν κώδικα του δέκατου έβδομου αιώνα που τεκμηριώνει με είκοσι μία ακουαρέλα σκηνές τις τοιχογραφίες που χάθηκαν το 1653 όταν, λόγω της κακής κατάστασης διατήρησής τους, ξεπλύθηκαν. Η ανάλυση των σωζόμενων θραυσμάτων τους οδηγεί μέχρι σήμερα γύρω στο 1335 και να τα αποδώσει στο εργαστήριο ενός ή και των δύο αδελφών Lorenzetti. Το 1385 η εκκλησία ανατέθηκε στους Ολιβετανούς μοναχούς, αντικαταστάθηκε το 1389 από τους παρατηρητικούς ανήλικους που εξακολουθούν να την φροντίζουν και να καλωσορίζουν τους επισκέπτες. Τον Αύγουστο του 1927 ανυψώθηκε στην αξιοπρέπεια της μικρής βασιλικής.
