Ang santuario ay nakatuon sa pigura ni Santa Margherita, patroness ng Cortona at Franciscan tertiary, at ang kasunod na aktibidad sa kultura at espirituwal ng mga nagmamasid na Franciscans. Sa pagkamatay ng Santo (Pebrero 22, 1297) napagpasyahan na magtayo ng isang simbahan sa kanyang karangalan, sa tabi ng Sinaunang Simbahan ng San Basilio na si Margherita mismo ay naibalik matapos itong piliin bilang isang lugar ng pagsisisi at panalangin. Noong 1304 ang sagradong gusali ay naitayo na, ngunit patuloy itong pinalamutian ng mga mahahalagang fresco sa buong ika-labing apat na siglo. Ilan lamang sa mga fragment ng siklo ng mural na ito ang dumating sa amin sa Diocesan Museum, ngunit ang katibayan nito ay napanatili sa isang code ng ikalabing siyam na siglo na ang mga dokumento na may dalawampu ' t isang mga watercolored na eksena ang mga kuwadro na gawa sa dingding ay nawala noong 1653 nang, dahil sa kanilang hindi magandang estado ng Ang pagsusuri ng mga nakaligtas na mga fragment ay humahantong sa petsa ng mga ito sa paligid ng 1335 at upang maiugnay ang mga ito sa pagawaan ng isa o pareho ng mga kapatid na Lorenzetti. Noong 1385 ang simbahan ay ipinagkatiwala sa mga monghe ng Olivetan, pinalitan noong 1389 ng mga mapagmasid na menor de edad na nag-aalaga pa rin dito at tinatanggap ang mga bisita. Noong Agosto 1927 ito ay nakataas sa dignidad ng Minor basilica.