Sanctuarul este dedicat cifra de Santa Margherita, patroana de Cortona și Franciscan terțiar, și, ulterior, culturale și spirituale activitatea cu respectarea Franciscanilor. La moartea Sfântului (22 februarie 1297) s-a decis construirea unei biserici în onoarea ei, lângă vechea biserică San Basilio pe care Margherita însăși o restaurase după ce a ales-o ca loc de penitență și rugăciune. În 1304 clădirea sacră a fost deja construită, dar a continuat să fie înfrumusețată cu fresce importante pe tot parcursul secolului al XIV-lea. Doar câteva fragmente de pictură murală ciclu au venit la noi în Muzeul Eparhial, dar dovada este păstrată într-un cod al xvii-lea că documentele cu douăzeci și unu de watercolored scene din picturile murale pierdut în 1653, când, din cauza lor stare de Conservare precară, au fost spălate. Analiza fragmentelor supraviețuitoare duce la data lor în jurul anului 1335 și să le atribuie atelierului unuia sau ambilor frați Lorenzetti. În 1385 biserica a fost încredințată călugărilor Olivetani, înlocuiți în 1389 de minorii observatori care încă se ocupă de ea și primesc vizitatori. În August 1927 a fost ridicată la demnitatea bazilicii minore.
