Iniziata all'inizio del XIII secolo come sostituzione di una precedente chiesa romanica, la costruzione continuò per il resto del secolo nello stile gotico locale di Schelda (dal nome del vicino fiume). Tipico di questo stile è l'uso della pietra grigio-blu della zona di Tournai, la singola grande torre sopra l'incrocio e le torrette sottili agli angoli dell'edificio.
Costruita nel vecchio centro commerciale di Gand vicino al vivace Korenmarkt (mercato del grano), la chiesa di San Nicola era popolare tra le corporazioni i cui membri svolgevano i loro affari nelle vicinanze. Le corporazioni avevano le loro cappelle che furono aggiunte ai lati della chiesa nel XIV e XV secolo.
La torre centrale, finanziata in parte dalla città, serviva come posto di osservazione e portava le campane della città fino alla costruzione del vicino campanile di Gand. Queste due torri, insieme alla Cattedrale di San Bavo, definiscono ancora il famoso skyline medievale del centro della città. Uno dei tesori della chiesa è il suo organo, prodotto dal famoso organaro francese Aristide Cavaillé-Coll.
L'edificio si deteriorò gradualmente attraverso i secoli, fino a minacciare la sua stabilità. Le crepe vennero coperte con l'intonaco, le finestre vennero murate per rinforzare i muri, e nel XVIII secolo, piccole case e negozi vennero costruiti contro le facciate fatiscenti. L'interesse per la chiesa come monumento storico sorse intorno al 1840, e all'inizio del XX secolo emersero grandi piani di restauro. Le case accanto alla chiesa furono demolite e da allora sono stati eseguiti molti lavori di ristrutturazione.
