Selon la légende, le fondateur mythique de la ville était Hercule, qui arriva à Sezze après avoir vaincu les Lestrigoniens, une population supposée s'être établie dans le bas Latium, et s'unit à une vierge locale, donnant naissance à Faustus, un héros mineur enregistré dans la poésie apocryphe du cycle épique. Les armoiries de la ville représentent le lion de Némée, dont Hercule portait la peau, tenant une corne d'abondance remplie de fruits, avec l'inscription latine SETIA PLENA BONIS GERIT ALBI SIGNA LEONIS ("Sezze pleine de biens porte l'insigne du lion blanc").
Probablement une ville latine, elle est ensuite passée sous la domination directe de Rome, qui y a établi une colonie en 382 avant J.-C., dans le cadre de la défense du territoire contre les Volsques. En 340 avant J.-C., elle participe à la révolte latine qui se termine par la bataille de Trifano. Pendant la guerre civile entre Marius et Silla, elle a été conquise par Silla en 82 av. C'était ensuite un centre agricole et le site de plusieurs villas, mentionné par les poètes Martial et Juvénal pour son vin.
Au début du Moyen Âge, elle a survécu grâce à sa position fortifiée et, en 956, elle a été organisée comme une commune libre. À partir de 1046 environ, il convient de mentionner l'œuvre du moine bénédictin Lidano d'Antena (1026-1118), qui a construit le monastère de S. Cecilia et prévu la récupération du territoire environnant : après sa mort, il a été canonisé et élu patron de la ville et du diocèse. Les papes Grégoire VII (1073), Pascal II (1116) et Lucius III (1182) ont brièvement résidé à Sezze pendant cette période. Elle s'est souvent trouvée en conflit avec les municipalités voisines (Carpineto, Bassiano, Priverno et Sermoneta). En 1381, elle passa au pouvoir de la famille Caetani, qui fut chassée par une révolte douze ans plus tard.
En 1656, la population est sévèrement touchée par la peste et les raids des Espagnols et des Autrichiens. En 1690, l'"Académie littéraire et scientifique des Abbozzati" y a été fondée. Pendant l'occupation napoléonienne, à partir de 1798, la population a chassé la garnison française.
